ЛЕЧЕНИЕ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА

Основные направления лечения болезни Паркинсона предусматривают следующие мероприятия.

• Лекарственную терапию (симптоматическую и нейропротективную).
• Немедикаментозные методы лечения.
• Медико-социальную реабилитацию.
• Нейрохирургическое лечение.

Независимо от стадии заболевания современная концепция лечения болезни Паркинсона предполагает два стратегических подхода: поиск средств, способных замедлить, задержать или остановить её прогрессирование (так называемая нейропротекция) и создание новых, более эффективных препаратов симптоматической терапии. Последний подход считают в настоящее время основным.

Подходы к лечению существенно различаются на ранних и поздних этапах болезни Паркинсона, поэтому целесообразно рассмотреть их раздельно.

 

Лечение в ранних стадиях заболевания

Впервые поставленный диагноз болезни Паркинсона не обязательно подразумевает немедленное начало какой бы то ни было лекарственной терапии.

При решении вопроса о сроках начала лекарственной терапии следует проанализировать целый ряд обстоятельств:

• тяжесть заболевания (выраженность основных симптомов);
• длительность заболевания и темп его прогрессирования;
• возраст больного;
• сопутствующие заболевания;
• «личные факторы» (характер профессиональной деятельности; семейное положение и микросоциальное окружение больного в семье; особенности его отношения к симптомам, лечению; особенности личности, психическое состояние и др.).

Совокупность перечисленных выше факторов (их можно сгруппировать в объективные и субъективные) позволяет по возможности точно ответить на главный вопрос, важный для определения сроков начала лечения: «Какова степень функциональных нарушений у данного больного?» , или, иначе говоря, «Влияет ли она на его социальную адаптацию (профессиональную и повседневную активность) ?».

Эти субъективные и объективные факторы в своей совокупности и дают врачу основание для того, чтобы предложить больному лечебную помощь и приступить к лечению, предварительно обсудив его с пациентом.

Принципы лекарственной терапии болезни Паркинсона в значительной степени основаны на концепции дофаминергического дефицита, а также на современных представлениях о функционировании дофаминергического синапса и патогенезе нейродегенеративных заболеваний. В соответствии с этими принципами терапия болезни Паркинсона подразумевает использование лекарственных средств, которые увеличивают синтез дофамина в мозге; стимулируют выброс дофамина из пресинаптической терминали и блокируют его обратное поглощение пресинаптическими структурами; угнетают распад (катаболизм) дофамина; стимулируют постсинаптические дофаминовые рецепторы; препятствуют прогрессирующей гибели нейронов и замедляют прогрессирование заболевания.

Цель терапии заключается в восстановлении нарушенных функций с помощью минимальных эффективных доз (под восстановлением в данном случае понимают не полное купирование всех симптомов, а их достаточный регресс, позволяющий поддерживать бытовую и профессиональную деятельность) .

К препаратам, традиционно применяемым в начальных стадиях болезни Паркинсона (I-П стадии по шкале Хёна и Яра), относятся амантадин, селективные ингибиторы МАО-В (селегилин и др.) и агонисты дофаминовых рецепторов (прамипексол, пирибедил и др.). Указанные препараты применяют как в виде монотерапии (чаще), так и в виде различных комбинаций (реже). Ингибиторы катехол-О-метилтрансферазы (КОМТ) в комбинации с леводопой в ранних стадиях болезни Паркинсона пока не применяют (хотя их эффективность и подтверждена в ряде исследований) . В качестве монотерапии ингибиторы катехол-Ометилтрансферазы не используются.

Все перечисленные лекарственные средства значительно уступают по эффективности препаратам леводопы, тем не менее они вполне подходят для лечения на ранних этапах болезни Паркинсона. При сравнении указанных препаратов друг с другом их терапевтическая активность кардинально не различается, хотя большинство агонистов дофаминовых рецепторов несколько более эффективны, чем амантадин и ингибиторы МАО. Кроме того, агонисты дофаминовых рецепторов дольше сохраняют свою антипаркинсоническую активность и, что особенно важно, обеспечивают несколько лучший отдалённый прогноз, поэтому их обычно рассматривают в качестве препаратов выбора. Считается, что теоретически агонисты дофаминовых рецепторов в ранних стадиях болезни Паркинсона способны отсрочить назначение леводопы, а в поздних стадиях - уменьшить её дозу. Это очень важные преимущества (хотя на практике удаётся решить, и то не всегда, лишь первую задачу, очень редко - вторую) . к недостаткам агонистов дофаминовых рецепторов относят большое количество побочных эффектов (психические нарушения, ортостатическая гипотензия, язва желудка, вазоконстрикторный эффект, эритромелалгия, изменения в лёгких, ретроперитонеальный фиброз и др.), способность снижать чувствительность постсинаптических дофаминовых рецепторов и высокую стоимость.

Таким образом, при малой выраженности симптомов с минимальным снижением функциональных возможностей агонисты дофаминовых рецепторов можно и не назначать. В таких случаях вполне можно ограничиться назначением амантадина (или селегилина) , обладающего, помимо противопаркинсонического, и нейропротективным действием. Тем не менее при большей выраженности клинических проявлений более оправдано назначение аганиста дофаминовых рецепторов. Существует множество препаратов этой группы (бромокриптин, каберголин, прамипексол, пирибедил и др.) , их терапевтическая активность если и различается, то в незначительной степени. Монотерапия этими препаратами в ранних стадиях болезни Паркинсона реже приводит к моторным осложнениям (феномен «истощения дозы», дискинезии, быстрые флюктуации «оn -off») по сравнению с левадопой. При нарастании тяжести симптоматики рекомендуют увеличить дозу препарата, что обычно улучшает самочувствие больного. Тем не менее при дальнейшем прогрессировании с при соединением постуральных расстройств (Ш стадия) необходимо рассмотреть вопрос, о назначении препаратов леводопы. Чётких критериев, указывающих на оптимальное время начала лечения леводопой, не существует. Принято считать, что следует избегать раннего назначения леводопы, так же как и быстрого увеличения её дозы. Важно учитывать и возраст пациента. По возможности не следует начинать лечение леводопой лиц моложе 60-70 лет. Напротив, у пожилых пациентов препаратом выбора даже в начальных стадиях заболевания считают препараты леводопы: леводопа + бенсеразид (мадопар·), леводопа + карбидопа (наком·), которые при необходимости комбинируют с агонистами дофаминовых рецепторов, ингибиторами МАО, ингибиторами КОМТ и др.

При подборе дозы леводопы ориентируются на эффект («откликаемость» пациента), улучшение показателей адаптированности в быту и в профессиональной деятельности, переносимость. В целом главный и достаточный повод для любого увеличения дозы леводопы - ухудшение адаптированности больного на работе и в быту. Препараты пролонгированного действия, содержащие леводопу, в ранних стадиях заболевания не имеют преимуществ перед стандартными формами. Таким образом, по мере прогрессирования заболевания спектр используемых антипаркинсонических средств, как правило, расширяется, причём в большинстве случаев используют комбинацию нескольких препаратов, тем более они способны потенцировать эффект друг друга. На ранних и особенно на последующих этапах заболевания важно учитывать доминирующий в клинической картине симптом (акинезия, ригидность или тремор), причиняющий максимальные неудобства пациенту. В табл. 36-3 представлены данные об активности противопаркинсонических препаратов в отношении основных симптомов болезни Паркинсона.

Таблица 36-3. Сравнительная эффективность антипаркинсонических препаратов в плане воздействия на основные симптомы болезни Паркинсона

Симптом Относительная эффективность лекарственных препаратов
Акинезия Леводопа > агонисты дофаминовых рецепторов > амантадин > холинолитики > селегилин
Ригидность Леводопа > агонисты дофаминовых рецепторов > холинолитики > амантадин > селегилин
Тремор покоя* Леводопа > холинолитики > агонисты дофаминовых рецепторов > амантадин > селегилин

* По отношению к тремору действия (постуральному и кинетическому) более эффективен пропранолол,
который обычно сочетают с антипаркинсоническими средствами. В целом все антипаркинсони
чески е препараты менее эффективны по отношению к тремору, чем к акинетико-ригидному
синдрому.

Большинство специалистов сходятся во мнении, что в ранних стадиях болезни Паркинсона более предпочтительно применение агонистов дофаминовых рецепторов, к которым в последующем добавляют препараты леводопы. Такая стратегия обеспечивает несколько лучшие перспективы для некоторых больных, особенно молодого возраста. У пожилых пациентов или при наличии когнитивных нарушений, напротив, более предпочтительно применение леводопы. На выбор препарата влияют и сопутствующие заболевания. Например, при артериальной гипотензии применение агонистов дофаминовых рецепторов может быть нецелесообразным

Холинолитики в настоящее время при болезни Паркинсона применяют редко из-за большого количества побочных эффектов (тахикардия, нарушение аккомодации, задержка мочеиспускания, запор, сухость во рту, галлюцинации, повышение внутриглазного давления и др.) и ограниченной эффективности. Не рекомендуется назначать их лицам старше 50-60 лет. Фактически холинолитики допустимо использовать только у пациентов молодого возраста на ранних этапах заболевания (с учётом их эффекта и переносимости).

Лечение в поздних стадиях заболевания.

Независимо от характера течения заболевания в процессе его прогрессирования и лечения обязательно наступает этап постепенной трансформации клинической картины. Он характеризуется не только нарастанием уже присутствующих и хорошо известных больному нарушений, но и появлением новых симптомов, многие из которых трудно поддаются терапии и в то же время оказывают чрезвычайно сильное стрессорное воздействие на пациента. Указанная отрицательная динамика клинических проявлений выражается ещё и в том, что с течением времени изменяется привычный эффект леводопы, а среди нарастающих клинических проявлений всё более заметными становятся так называемые недофаминергические симптомы.

Изменение реакции на леводопу про является двояким образом. С одной стороны, постепенно сокращается время действия каждой отдельной дозы леводопы, что и лежит в основе известного феномена флюктуации симптомов и падения эффективности терапии. С другой стороны, появляются и нарастают лекарственные дискинезии, в основе которых лежит формирование гиперчувствительности дофаминовых рецепторов. Повторное введение леводопы обусловливает периодическую ( «пульсирующую» ) стимуляцию рецепторов, что в условиях их гиперчувствительности при водит к возникновению периодических дискинезий.

Усиление прежних симптомов и появление новых ятрогенных и неятрогенных проявлений прогрессирующего заболевания создают сложную картину патоморфоза болезни Паркинсона (табл. 36-4) , отдельные компоненты которой имеют принципиально разное происхождение и требуют дифференцированного терапевтического подхода, что существенно усложняет тактику ведения больных.

Таблица 36-4. Основные проблемы терапии в поздних стадиях болезни Паркинсона

Ятрогенные осложнения Неятрогенные осложнения
Падение эффективности дофаминергической терапии Аксиальные постуральные нарушения
Снижение порога появления побочных эффектов Расстройства Сфинктеров
Флюктуации немоторных симптомов Дизартрия
Психические нарушения Когнитивные и аффективные нарушения
  Периферическая вегетативная недостаточность

Снижение эффективности терапии

Снижение эффективности терапии проявляется весьма характерным образом. Если в начале лечения больной ощущает равномерное улучшение состояния в течение дня, то с течением времени он начинает замечать, что каждая отдельная доза препарата имеет ограниченный срок действия и что время действия каждой принятой дозы постепенно укорачивается (феномен «изнашивания» - wearing-off). В связи с этим больному «не хватает» длительности действия препарата: перед каждым следующим приёмом он ощущает резкое ухудшение самочувствия, во время которого возвращаются симптомы паркинсонизма. И если в начале лечения эффект препаратов был вполне стабильным в течение всего дня, то в дальнейшем он становится флюктуирующим и фрагментарным. Формируется феномен «включения-выключения» («on-off» ) . Чтобы устранить эти колебания самочувствия и поддержать эффект терапии на желаемом уровне, больной рано или поздно начинает сокращать интервалы между приёмами препарата. Такая тактика в конце концов вынуждает его повышать суточную дозу препарата, что в свою очередь запускает порочный круг, порождающий новые проблемы, многие из которых становятся трудно преодолимыми или даже «тупиковыми» .

Фактически возможности преодолеть эту ситуацию весьма ограничены. Если суточная доза не очень большая и отсутствуют побочные эффекты, реальная помощь заключается в назначении дополнительной дозы леводопы, что позволяет сократить интервалы между приёмами препарата и предотвратить возникновение феномена изнашивания. Альтернативой подход - добавление в схему лечения ингибитора КОМТ или перевод пациента на терапию препаратом сталево· . Другие подходы (назначение пролонгированных форм леводопы, агонистов дофаминовых рецепторов или ингибиторов МАО) менее эффективны.

Причины постепенного снижения эффективности дофаминергической терапии по мере прогрессирования заболевания окончательно не выяснены. Высказано несколько предположений. Формирование стриарной дофаминовой недостаточности обычно сопровождается компенсаторными изменениями. Считают, что оставшиеся сохранными пресинаптические нигростриарные нейроны образуют и высвобождают повышенное количество дофамина. Постсинаптические рецепторы становятся гиперчувствительными к дофамину. Благодаря этим изменениям поддерживается функциональная активность синапса. Постоянное введение леводопы может нарушать указанные компенсаторные механизмы и является одной из возможных причин, снижающих эффективность лечения. Показано, что у больных паркинсонизмом, не получающих леводопы, количество соответствующих дофаминовых рецепторов больше, чем у здоровых (формирование феномена денервационной гиперчувствительности). Постоянное введение леводопы приводит к нежелательному уменьшению количества рецепторов (феномен десенситизации дофаминовых рецепторов) . Ещё одна возможная причина снижении эффективности терапии заключается в уменьшении способности оставшихся нигральных нейронов к синтезу дофамина. Кроме того, имеют значение конкурентные взаимоотношения между леводопой и другими аминокислотами (лейцин, изолейцин, валин) за транспорт в кишечнике и перенос через гематоэнцефалический барьер.

Таким образом, снижение клинических эффектов леводопы объясняется не только изменениями реактивности рецепторов, но и изменениями в кинетике доставляемого к рецепторам дофамина. Наконец, предполагают, что длительное введение леводопы может обусловливать образование 6-гидроксидофамина в мозге, который оказывает токсическое влияние на дофаминергические и норадренергические нейроны. Накладываясь на нигростриарную дегенерацию, вызванную самим паркинсонизмом, этот процесс ускоряет прогрессирование заболевания и снижает эффективность лечения. Кроме 6-гидроксидофамина обсуждают возможную роль других метаболитов леводопы, которые действуют как конкуренты дофамина за связывание с рецептором.

Побочные эффекты терапии

Снижение порога чувствительности к некоторым побочным эффектам проявляется, в частности, тенденцией к появлению оральных (или других) гиперкинезов на фоне симптомов гипокинезии. При этом у больного в клинической картине парадоксальным образом сочетаются симптомы дефицита дофамина (гипокинезия) и его относительной избыточности (оральные гиперкинезы), связанные с развитием гиперчувствительности рецепторов. Фактически складывается тупиковая ситуация, поскольку для лечения гипокинезии и гиперкинезов необходимы средства противоположного (то есть взаимоисключающего) действия.

В этой ситуации снижение дозы леводопы приводит только к временному устранению гиперкинеза. Спустя какое-то время оральный гиперкинез появляется вновь, несмотря на уменьшение дозы. При необходимости же повышения дозы эта локальная дискинезия может превратиться в генерализованный хореический гиперкинез, который начинает замещать типичные проявления паркинсонизма. К наиболее типичным и трудным в терапевтическом отношении сложностям длительного лечения паркинсонизма относятся ортостатическая гипотензия, психические нарушения и колебания симптомов с дискинезиями.

Ортостатическая артериальная гипотензия

Ортостатическая (постуральная) артериальная гипотензия чаще возникает на ранних этапах болезни, но может развиться и в поздних стадиях, особенно при увеличении дозы леводопы или дополнительном назначении агонистов дофаминовых рецепторов. Гипотензия обычно проявляется более или менее острым снижением АД вскоре после приёма препарата леводопы. Липотимические состояния и обмороки возникают при переходе из горизонтального или сидячего положения в вертикальное.

Поскольку среди больных паркинсонизмом преобладают лица зрелого и пожилого возраста, часто страдающие атеросклерозом, такие падения АД переносятся ими очень тяжело и могут даже представлять определённую опасность.

Поскольку ортостатическую гипотензию могут вызывать как препараты леводопы, так и агонисты дофаминовых рецепторов, в первую очередь - нужно выяснить, какой именно препарат обусловил развитие этого осложнения. Для этого последовательно отменяют (и повторно назначают при необходимости) каждый из препаратов. Обычно пациент без труда замечает, какой именно препарат вызывает головокружение. После выявления искомого препарата не обязательно отменять его полностью. Нередко для устранения ортостатической гипотензии достаточно уменьшить разовую дозу. При необходимости можно дополнительно назначить α-адреномиметик (эфедрин), ингибиторы МАО и другие вазотонические препараты.

Можно также посоветовать больному после каждого приёма препарата пребывать в положении лёжа в течение 1- 2 ч. Реже приходится прибегать к тугому бинтованию нижних конечностей и тазового пояса. Существуют данные об эффективности блокатора периферических дофаминовых рецепторов домперидона.

Из приведённого выше примера следует, что при появлении побочных эффектов стратегически правильнее не отменять препарат, а попытаться адаптировать к нему больного. Осуществлять данный принцип на практике весьма сложно: это требует терпения и тесного сотрудничества с пациентом. Такой «принцип поиска компромисса» продиктован жизненной необходимостью, безвыходностью положения, в котором оказался больной, и применим также ко многим другим трудным ситуациям, часто возникающим в процессе длительного лечения паркинсонизма.

Психические нарушения

Психические нарушения при паркинсонизме могут проявляться выраженной тревогой, ажитацией, депрессией, апатией, галлюцинациями (чаще зрительными), спутанностью, а также бредом, разнообразными поведенческими и другими психическими (в том числе психотическими) расстройствами. Большинство грубых психических нарушений (кроме деменции) при болезни Паркинсона, как правило, индуцируются терапией, то есть являются ятрогенными.

Вызывать психические нарушения способны все антипаркинсонические препараты, но особенно активны в этом отношении дофаминомиметики (в том числе агонисты дофаминовых рецепторов) и холинолитики. Дофаминомиметики усиливают дофаминергическую трансмиссию не только в нигростриарной системе, но и во всём мозге, в том числе в лимбических и некоторых корковых структурах, содержащих дофаминовые рецепторы. Избыточная стимуляция дофаминовых рецепторов (особенно при их гиперчувствительности) способна спровоцировать грубые психотические расстройства. Первым признаком такой дофаминергической гиперстимуляции часто становится тревожный аффект, который в той или иной мере наблюдают практически у всех больных, длительно принимающих дофаминомиметики. В дальнейшем у отдельных больных появляются зрительные галлюцинации, которые в типичных случаях сначала возникают по ночам (точнее, во время спонтанных ночных пробуждений) . При этом зрительные галлюцинации возникают только в момент перехода от сна к бодрствованию и поэтому бывают весьма кратковременными. Эти расстройства имеют и определённое прогностическое значение. При их появлении увеличивается вероятность развития психотических эпизодов в состоянии бодрствования. Не менее типично появление ярких, запоминающихся сновидений. Все указанные нарушения усиливаются со временем. Рано или поздно к ним при соединяются психические нарушения в состоянии бодрствования, что является неблагоприятным про гностическим признаком, особенно когда они сопровождаются деменцией. Такие больные вообще плохо поддаются какому бы то ни было лечению. Выраженные и постоянные психические нарушения отражают, по-видимому, распространение атрофическидегенеративного процесса в мозге, то есть ту стадию заболевания, когда потенциальные возможности терапии становятся минимальными.

Терапию указанных психических расстройств следует про водить совместно с психиатром. Следует отметить, что механизм действия классических антипсихотических препаратов (нейролептиков) связан с блокадой дофаминовых рецепторов.

Их блокада в лимбических структурах мозга (с гиперчувствительностью которых связывают патогенез некоторых психозов) купирует психотические проявления, однако блокада дофаминовых рецепторов в нигростриарной системе усугубляет проявления паркинсонизма. Поэтому, если без назначения антипсихотических препаратов обойтись не удаётся, следует использовать нейролептики с минимально выраженными экстрапирамидными побочными эффектами (хлорпротиксен), а также атипичные нейролептики (тиаприд, клозапин, оланзапин).

Впрочем, не следует сразу начинать лечение с этих препаратов. Сначала следует выяснить, какой из назначенных больному препаратов спровоцировал психические нарушения. Как обычно, этот вопрос решают последовательной отменой (с повторным назначением при необходимости) всех препаратов, потенциально способных вызвать психические расстройства. После выяснения этого вопроса опять же не обязательно полностью отменять соответствующее лекарственное средство. Нередко можно ограничиться снижением его дозы. Если это мероприятие не оказывает должного эффекта, рекомендуют полностью отменить препарат на 3-7 дней (при этом следует соблюдать осторожность, так как в поздних стадиях отмена препаратов леводопы сопряжена с риском развития так называемой острой акинезии) . Если же и эта мера не даёт ожидаемого эффекта, то остаётся последняя возможность - назначение перечисленных выше нейролептиков в минимальных дозах.

Иногда достаточно устранить тревогу и страх, провоцирующие более грубые психические нарушения. Применяемые с этой целью транквилизаторы и антидепрессанты могут предотвратить более серьёзные психические расстройства у отдельных больных.

Лекарственные дискинезии

Лекарственные дискинезии (и сопутствующие флюктуации двигательного дефекта) представляют другую типичную и довольно сложную терапевтическую проблему. Флюктуации двигательного дефицита и дискинезии часто не просто сосуществуют у одного и того же больного, но и определённым образом совпадают во времени: лекарственные дискинезии могут совпадать с началом действия препарата либо проявляться на высоте его действия или даже в конце лечебного эффекта, когда концентрация препарата в крови начинает снижаться.

Насильственные движения могут быть представлены хореическими, дистоническими, баллистическими, миоклоническими и смешанными гиперкинезами, а также стереотипиями. Непроизвольные движения при длительной терапии леводопой возникают у 30-80% больных. Иногда дискинезии причиняют лишь косметическое неудобство больному, но нередко они становятся настолько выраженными, что дезадаптируют больного в большей степени, чем проявления паркинсонизма.

Существует несколько классификаций лекарственных дискинезий при паркинсонизме, построенных на разных принципах. С клинической точки зрения удобна классификация, предусматривающая три основных варианта: «дискинезии пика дозы», «двухфазные дискинезии» и «дискинезии периода выключения» .

• Дискинезии пика дозы (дискинезии периода включения, дискинезии оn-периода) появляются, когда влияние отдельной дозы леводопы на симптомы паркинсонизма становится максимальным. Дискинезия пика дозы - самый типичный вариант лекарственных дискинезий при паркинсонизме. Она уменьшается в состоянии покоя и нарастает в ситуации стресса или при произвольных движениях .

• Двухфазная дискинезия про является хореическими, дистоническими или баллистическими движениями, а также смешанными гиперкинезами, возникающими в начале и в конце клинического эффекта леводопы. Они выражены минимально или отсутствуют, когда состояние моторных функций у пациента наилучшее. Дискинезия этого типа может быть крайне мучительной. К тому же она иногда сопровождается вегетативными расстройствами, вплоть до сердечной аритмии (описаны даже случаи смертельного исхода) .

• Дистония периода выключения (дистония оff-периода) проявляется статичными дистоническими позами, формирующимися, как правило, в ногах, реже в мышцах туловища и рук. Дистония периода выключения возникает при уменьшении эффекта отдельной дозы леводопы (дистония конца дозы) или при полном прекращении её действия (что часто наблюдают ночью - дистония раннего утра) . Последний феномен наблюдают при утреннем пробуждении, когда больной либо ещё в постели, либо проснулся, но не успел принять первую дозу препарата. Дистония раннего утра про является только в ногах, легко провоцируется ходьбой и, как правило, сопровождается болью. Дистония периода выключения обычно более выражена на той стороне тела, где симптомы паркинсонизма преобладают, и иногда может сопровождаться миоклоническими подёргиваниями, хореическими движениями или тремором.

Редкий побочный эффект длительного лечения леводопой - миоклонус. Иногда этот феномен заключается в усилении физиологических миоклоний сна. При этом пациент может просыпаться от сильного вздрагивания. Эти вздрагивания в ногах нередко приближаются по своей клинической феноменологии к синдрому «беспокойных ног» в его классическом варианте, который также описан в качестве побочного эффекта леводопы. Акатизия у больных болезнью Паркинсона может предшествовать терапии леводопой, но чаще появляется в процессе такого лечения и иногда усиливается в ответ на каждую отдельную дозу препарата. Стереотипии (например, кивательные движения головой) - редкое осложнение заместительной терапии; двигательным рисунком они мало отличаются от стереотипий при психических заболеваниях или стереотипий, вызванных нейролептиками.

Флюктуации двигательного дефекта в процессе длительной заместительной терапии паркинсонизма нередко приобретают, как уже говорилось, чисто гипокинетический характер. К этой группе симптомов относят акинезию раннего утра, двухфазную акинезию, акинезию пика дозы, а также нарастание гипокинезии при ослаблении лечебного эффекта отдельной дозы леводопы (феномен изнашивания). Клинические проявления гипокинетических состояний ничем не отличаются от гипокинезии, не связанной с лечением, и могут затрагивать любые двигательные функции, включая разнообразные движения в процессе самообслуживания, а также ходьбу, речь и письмо.

Перечисленные выше флюктуации двигательного дефекта относят к так называемым предсказуемым побочным явлениям, так как они связаны со временем введения препарата и поэтому могут быть скорректированы путём изменения этого времени. В то же время у некоторых больных развиваются непредсказуемые колебания, не связанные со временем введения препарата, которые невозможно прогнозировать. К таким двигательным симптомам относят определённый (классический) вариант синдрома «включения-выключения» (on-off-syndrome), при котором внезапно наступают и повторяются в случайном порядке состояния акинеза, резко сменяющиеся дискинезиями, а также феномен «jo-jo-ing» . В последнем случае у больного появляются эпизоды ярко выраженного генерализованного гиперкинеза, напоминающего движения «чёртика на ниточке» : они абсолютно непредсказуемы во времени и не зависят от режима введения лекарственных препаратов.

В настоящее время накапливаются клинические наблюдения, в которых, кроме двигательных колебаний, описывают и другие («немоторные» ) флюктуации, касающиеся сенсорных (боли, парестезии, гипестезии), вегетативных (сердечно-сосудистые, дыхательные, терморегуляционные, зрачковые, мочепузырные, желудочно-кишечные и др.) и даже эмоционально-когнитивных (галлюцинации, тревога, паника, страх, депрессия, маниакальное состояние, гиперсексуальность и др.) нарушений. Выраженность этих расстройств обычно нарастает, когда ослабевает действие отдельной дозы препарата (немоторные синдромы периода выключения) , и уменьшается или исчезает после введения очередной дозы. Особо следует выделить состояние, названное острой акинезией. Клинически оно похоже на нейролептический злокачественный Синдром и обычно развивается при внезапной отмене препаратов леводопы. Лечение острой акинезии включает инъекции амантадина, апоморфина, купирование коморбидных расстройств и осложнений.

Большинство лекарственных дискинезий возникает на высоте действия препарата, что объясняется избыточной стимуляцией гиперчувствительных дофаминовых рецепторов (дискинезии на пике дозы). Самый надёжный подход к их устранению - уменьшение разовой дозы леводопы. Чтобы избежать при этом нарастания гипокинезии, необходимо сохранить суточную дозу на прежнем уровне. Таким образом, дробный приём малых доз леводопы является одним из простых способов предотвращения флюктуаций и дискинезий этого типа. Для купирования дискинезий на пике дозы также применяют ГАМК -ергические препараты (клоназепам, реже баклофен или вальпроевую кислоту в обычных дозах). Хороший лечебный эффект может оказать тиаприд или клозапин. Реже применяют метилдопу, а также пиридоксин. Последний препарат иногда используют для лечения оральных гиперкинезов, вызванных леводопой. Клинического улучшения удаётся достичь только при использовании очень высоких доз пиридоксина (1000 мг/сут и больше перорально), что сопряжено с риском токсическото действия (особенно на периферическую нервную систему) и требует большой осторожности. При дискинезии на пике дозы возможно также применение ботулотоксина, антагонистов глутамата; иногда прибегают и к стереотаксическому вмешательству. Больному рекомендуют не принимать леводопу натощак.

Синдромы периода выключения связаны со снижением концентрации леводопы в плазме; следовательно, основной принцип их коррекции - пролонгирование лечебного эффекта препарата. Для достижения указанной цели применяют агонисты дофаминовых рецепторов (период их полужизни больше, чем у леводопы) , селективные ингибиторы МАО-В (селегилин) и, наконец, пролонгированные препараты леводопы, например леводопа + 6енсеразид. В качестве вспомогательных препаратов можно использовать холинолитики, бензодиазепины и другие препараты, применяемые для лечения различных форм дискинезий (в том числе и упомянутые выше атипичные нейролептики) .

Двухфазные дискинезии устранить полностью удаётся редко. Чаще используют пролонгированные препараты леводопы, ботулотоксин, хирургическое лечение.

Дистония раннего утра, крайний вариант дистонии периода выключения, труднее поддаётся коррекции. Этот синдром, как и акинезия раннего утра, развивается на фоне минимальной концентрации леводопы (перед первым утренним приёмом препарата) , поэтому для их устранения назначают дополнительную (вечернюю или ночную) дозу или перераспределяют прежнюю суточную дозу таким образом, чтобы последний приём препарата был максимально приближен к ночному времени.

Также показаны холинолитики в малых или средних дозах, препараты лития, баклофен, а также препараты леводопы пролонгированного действия.

Ещё одна проблема поздних стадий болезни Паркинсона - так называемая несостоятельность дозы. Этим термином обозначают случаи, когда отсутствует эффект от принятой дозы леводопы. Феномен «отсроченной дозы» - увеличение интервала до начала действия введённой дозы. Оба феномена часто связаны с плохим опорожнением желудка и могут быть устранены введением растворимой формы леводопы. Реакцию организма на леводопу можно в какой-то мере контролировать, меняя время приёма препарата по отношению к пище. Леводопа адсорбируется только из тонкой кишки, и её всасывание зависит от скорости прохождения через желудок. Приём леводопы после приёма пищи вызывает отсроченную и более слабую реакцию (по сравнению с приёмом препарата за 20 мин еды) .

В целом следует отметить, что лекарственные дискинезии легче предотвратить или отсрочить, чем устранить. Этим объясняется повышенный интерес к использованию агонистов дофаминовых рецепторов. Как уже указывалось, эти препараты обладают очень важными преимуществами: в частности, они позволяют отсрочить назначение леводопы в ранних стадиях болезни и в ряде случаев уменьшить её дозу в поздних стадиях. На практике это действительно уменьшает риск лекарственных дискинезий.

Дискинезии, появившиеся на фоне флюктуаций, всегда строго определённым способом связаны с колебаниями моторного дефекта («моторного ответа»).

Согласно господствующей точке зрения ключевым фактором в развитии двигательных осложнений при лечении леводопой считают пульсирующую стимуляцию дофаминовых рецепторов. Следовательно, для их предотвращения необходимы прежде всего дофаминергические препараты с более длительным периодом полужизни, обеспечивающие не пульсирующую, а постоянную непрерывную (то есть максимально приближенную к физиологической) стимуляцию постсинаптических дофаминовых рецепторов.

Неоднократно предпринимались попытки создания таких препаратов (ингибиторы МАО, агонисты дофаминовых рецепторов, пролонгированные формы леводопы и др. ) . В настоящее время применяется сталево· - трёхкомпонентный препарат, содержащий энтакапон, карбидопу и леводопу. Наилучшие результаты при использовании сталево· отмечены у пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести заболевания и феноменом истощения дозы. В поздних стадиях заболевания сталево· , как и все другие препараты леводопы, становится менее эффективным.

Сталево· следует назначать, как только становится клинически очевидной меньшая продолжительность действия отдельной дозы леводопы.

Самой типичной и трудной проблемой лечения поздних стадий болезни Паркинсона является поиск компромисса между необходимостью преодоления гипокинезии и профилактикой или устранением дискинезий. Действительно, в поздних стадиях заболевания, независимо от используемых препаратов, неизбежно возникает дилемма: требующееся увеличение дозы леводопы приводит к нарастанию дискинезии, а её снижение - к увеличению гипокинезии. В этой трудной ситуации не остаётся ничего иного, кроме как достичь оптимального для каждого отдельного больного баланса между дискинезиями и периодом выключения.

Следует помнить, что в большинстве случаев более выраженное дезадаптирующее действие на больного оказывает обездвиженность, а не дискинезии. Преодоление сложностей, возникающих в поздних стадиях болезни Паркинсона, осложняет то обстоятельство, что они обусловлены разными механизмами, часть которых не поддаётся терапевтической коррекции. В основе, например, гипокинезии лежит прогрессирующий дефицит дофамина в мозге. Теоретически применение дофаминомиметиков должно оказывать только положительный эффект. Тем не менее оказалось, что их длительное введение при гемипаркинсонизме снижает чувствительность рецепторов не только в поражённом, но и в интактном полушарии, что может неблагоприятно сказаться на гипокинетических проявлениях этого прогрессирующего заболевания.

Такие симптомы, как феномен включения-выключения, дискинезии, болезненные спазмы стопы, имеют совершенно другой генез, а именно относительную избыточность дофамина (гиперчувствительность дофаминовых рецепторов), препятствовать которой в этой ситуации очень трудно.

Приступы застывания, пропульсии и падения нередко выходят в клинической картине болезни на первый план и почти не поддаются терапии. Эти симптомы, согласно современным представлениям, находятся не под дофаминергическим контролем (изменение доз дофаминомиметиков не влияет на их выраженность) , а под контролем норадренергических механизмов мозга, адекватная лекарственная коррекция которых в настоящее время невозможна.

Некоторые психические нарушения, особенно деменция, и вегетативные расстройства могут быть связаны в большей степени с продолжающимся прогрессированием заболевания и вовлечением всё новых и новых нейронных систем головного и спинного мозга. Патогенез болезни Паркинсона связан не только с дефицитом дофамина в мозге. Показано, что в реализации отдельных симптомов болезни Паркинсона могут также участвовать серотонинергические, норадренергические, ГАМ К - ергические, холинергические и пептидергические биохимические системы, возможности коррекции которых пока весьма ограничены.

В частности, к таким симптомам относятся постуральные нарушения (дисбазия, падения) , нарушения речи, психические расстройства (деменция, депрессия), нарушения сна, периферическая вегетативная недостаточность, сенсорные феномены и др.

Нейропротективная терапия

Нейропротекция особенно актуальна в ранних стадиях. Полагают, что нейропротективным действием обладают препараты, улучшающие функции митохондрий (коэнзим Q; разагилин и другие ингибиторы МАО-В; антагонисты NМDА-рецепторов (амантадин) ; некоторые агонисты дофаминовых рецепторов и др.

Дополнительная симптоматическая терапия

Как уже упоминалось ранее, помимо основных двигательных проявлений паркинсонизма, у некоторых пациентов на первый план в клинической картине могут выходить другие симптомы, требующие дополнительной симптоматической терапии: депрессия, симптомы периферической вегетативной недостаточности, дизартрия, расстройства поведения, связанные с быстрым сном, сиалорея, пароксизмы профузного гипергидроза, тремор действия, дневная сонливость, инсомния, болевой синдром, запор, постуральные нарушения и падения, синдром беспокойных ног.

Для лечения указанных нарушений используют традиционную симптоматическую терапию.

• При депрессии чаще всего назначают трициклические антидепрессанты (с учётом противопоказаний) или ингибиторы обратного захвата серотонина. За рубежом с этой целью используют также электросудорожную терапию, которая обладает и антипаркинсоническим действием.

• При развитии деменции необходимо немедленно отменить антихолинергические средства. Применяют центральные антихолинэстеразные препараты, хотя их эффективность низкая.

• Уменьшения дизартрии достигают, назначая клоназепам и используя логопедические приёмы. Иногда полезна коррекция антипаркинсонической терапии.

• Избыточное слюнотечение можно устранить холинолитиками, ботулотоксином, пере вязкой слюнного протока, пересечением chorda tympani. Описан лечебный эффект лучевой терапии на область слюнных желёз.

• При треморе действия применяют β-адреноблокаторы, примидон и клоназепам.

• При запоре рекомендуют макрогол, который не метаболизируется, безопасен и не имеет побочных эффектов. При усилении запора возможна временная комбинация нескольких средств (например, препараты сенны, вазелиновое масло, макрогол, размягчающие свечи, обильное питьё, увеличение объёма принимаемой пищи, клизмы и т.д.) .

• Болевой синдром нередко уменьшается под влиянием препаратов леводопы, НПВС и иногда миорелаксантов.

• При синдроме беспокойных ног, в зависимости от его генеза, применяют препараты леводопы, агонисты дофаминовых рецепторов или клоназепам.

• Нарушения поведения, связанные с быстрым сном, поддаются коррекции клоназепамом. Целесообразна верификация синдрома с помощью полисомнографии и видеомониторинга.

• При профузном гипергидрозе применяют β- адреноблокаторы, холинолитики или ботулотоксин.

• Для устранения нарушений сна необходимо оптимизировать антипаркинсоническую терапию, обучить пациента правилам гигиены сна, при необходимости использовать снотворные препараты.

• Для устранения симптомов периферической вегетативной недостаточности (ортостатическая гипотензия, нарушения функции мочевого пузыря, нарушения сексуальных функций и т.д.) применяют традиционные методы лечения.

Так, при ортостатической гипотензии используют мидодрин, синтетические минералокортикоиды, а-адреномиметики (с осторожностью). Показаны кофеин, богатая солью диета и другие средства.

Немедикаментозные методы лечения

В настоящее время разработаны и апробированы разнообразные нелекарственные подходы к лечению и реабилитации больных в ранних стадиях и на этапе прогрессирующего паркинсонизма. Некоторые из этих рекомендаций применимы и в поздних стадиях болезни Паркинсона. Используют такие методы, как модификация диеты, фототерапия, депривация сна, электросудорожная терапия, ТКМС, разнообразные про граммы по использованию физической активности, хирургическое лечение, в том числе глубокая стимуляция мозга, психотерапия, методы «модификации окружающей среды в целях безопасности и комфорта» и др.

Важное значение имеет адекватная физическая активность. В ранних стадиях заболевания применяют физические нагрузки, уровень которых может быть весьма высоким и предполагает преодоление внешних препятствий;

• ходьбу через дверной проём;
• танцы (все формы) ;
• игры с мячом;
• передвижение по пересечённой местности (в том числе на лыжах) ;
• хорошо структурированная, «мягкая» аэробика.

На более поздних этапах физическая нагрузка должна быть строго дозированной и менее интенсивной:

• обычная ходьба;
• ходьба на месте;
• занятия на тренажёрах (например, имитация гребли) ;
• упражнения для стоп и подъём по ступенькам;
• плавание.

Основные двигательные симптомы, на уменьшение которых направлен тренинг, включают ригидность, гипокинезию, нарушения походки, нарушения устойчивости и позы, подвижность в постели. Превентивно применяются также дыхательные упражнения (для поздних стадий болезни типична гиповентиляция, со всеми вытекающими из неё негативными последствиями) .

Функциональный тренинг, включающий манипуляции с окружающими предметами, ритмическая физическая нагрузка и другие уменьшают не только гипокинезию, ригидность и походку, но и улучшают когнитивные функции и настроение.

Лечение при конечных стадиях заболевания

При переходе болезни Паркинсона в конечную стадию спектр и характер расстройств начинают смещаться в сторону более дезадаптирующих симптомов (дисфагия, приводящая к нарушению питания и снижению массы тела; нарушения речи; выраженный запор; нейрогенный мочевой пузырь; осложнения, связанные с иммобилизацией, - пневмония, уросепсис; тромбоз вен; сонные апноэ; психические нарушения: деменция, депрессия, спутанность; повреждения при падениях; боли и парестезии в спине и конечностях) .

Необходим комплекс реабилитационных мероприятий, направленных на то, чтобы обеспечить максимально удобные условия для повседневной бытовой деятельности больного, важное место отводят также психологической и социальной поддержке.

В терминальной стадии болезни Паркинсона основные сложности связаны с кахексией, утратой способности самостоятельно стоять и ходить, необходимостью постоянного постороннего ухода.

Паллиативную помощь в терминальной стадии определяют как «систему мероприятий, направленных на улучшение качества жизни больных и их близких, столкнувшихся с жизнеугрожающим заболеванием, путём предупреждения и облегчения боли и других физических, психосоциальных и духовных проблем. в целом система мероприятий аналогична таковой при других тяжёлых заболеванияx в их конечной стадии (БАС, болезнь Альцгеймера, онкологические заболевания и др.) и предусматривает мультидисциплинарную помощь (врачи многих специальностей, логопеды, психологи, социальные работники и др.); в этом процессе принимают участие также представители общественных и религиозных организаций, хосписная служба. Как показывает зарубежный опыт, именно такой комплекс согласованных мероприятий способен обеспечить пациенту и его родственникам адекватное разрешение возникающих вопросов.

Необходимо помнить, что болезнь Паркинсона в поздних стадиях становится тяжёлым бременем не только (и не столько) для самого пациента, но и для его ближайших родственников, у которых нередко появляются те или иные симптомы дезадаптации, требующие терапевтической, а иногда и специализированной помощи. Это важное обстоятельство необходимо учитывать при проведении реабилитационных мероприятий в семье больного.

Хирургическое лечение

Вопрос о хирургическом лечении болезни Паркинсона обычно становится актуальным в поздних стадиях болезни, когда фармакотерапия теряет свою эффективность. Тем не менее при дрожательных формах болезни Паркинсона и низкой эффективности лекарственной терапии целесообразно проведение нейрохирургического лечения в ранних стадиях (то есть в более молодом возрасте, до появления соматических противопоказаний к операции). Применяют стереотаксическую деструкцию вентролатерального ядра таламуса или субталамического ядра, а также глубокую стимуляцию мозга. При выраженном акинетико-ригидном синдроме более показана паллидотомия, а также глубокая стимуляция бледного шара или субталамического ядра.

Трансплантация эмбриональных мезэнцефальных дофаминсодержащих клеток для лечения болезни Паркинсона, как и терапия стволовыми клетками, в настоящее время остаётся экспериментальным методом.

Комментарии  

#2 Ирина 16.04.2015 08:24
Карина, здравствуйте!
Пробуйте лечиться магнитами, я прошла курс и результаты есть и они хороши. также скажу, что лечение это безмедикаментоз ное, и это важно. Пробуйте обязательно, помню свои ощущения когда собиралась попробовать магниты.
#1 Карина 10.03.2015 08:45
Прочитала все уже по поводу заморозки и операций , но однозначного мнения нет, многим и не помогает. Тщательно изучила лечение магнитами на голову, Поскольку сама во всем пытаюсь разобраться, всего боюсь и опасаюсь (хотя в некоторых моментах лучше лишнего не знать), советуемся с дочерью, хотим попробовать, все таки не операция…да и на форумах положительных отзывов много.
ВОт и хочу узнать еще, что это за лечение,есть ли противопоказани я ?